演艺经历曾任98世界中学生运动会开幕式的中方主持人、静安区1999年“迎澳门回归文艺晚会”主持；同期还担任上海教育台《电脑与通信》栏目主持人等。
于毅是一名实力派的性格演员。2003年因出演《男才女貌》中的绝世好男人赵磊一角开始被观众熟知和喜爱，此后，他的工作重心一直都放在自己热爱的话剧和音乐剧表演上，并曾获得佐临奖最佳男配角称号，更因与张学友合作《雪狼湖》而使他的事业更上层楼。
近年来，于毅开始回归电视荧屏，他热衷于挑战诠释各类不同性格的角色，并通过自己的创作而使角色更加丰满立体。
2011年，是于毅的创作高峰，他先后出演了《开天辟地》中风流倜傥的汪精卫，《王的女人》中悲哀而无奈的秦二世胡亥，《生死钟声》中阴险狡诈的军统特务头子瞿言白，《心术》中满腹才华却被现实挫折的谷超华，《笑红颜》中的混世魔王大少爷苏明利。
2012年，于毅再次登上话剧舞台，领衔主演《混蛋攻略》，使一直钟爱他的观众再度领略了他在舞台上的风采。
3个人作品影视作品
2002年《壮志雄心》 饰演 刘辉 合作演员：张庭 任达华 陆毅 沈傲君 达世常
2003年《男才女貌》饰演 赵磊 合作演员：林心如、陆毅等
2004年《101次求婚》饰演 郑金元
2004年《女才男貌》饰演 曾伟志
2005年《爱情新呼吸》饰演 理查
2006年《谁懂我的心》饰演 罗一阳
2007年《伤城之恋》饰演 江白
2008年《我是一棵小草》饰演 岳峰
2009年《唐琅探案》饰演 荣天
2010年《金枝玉叶》饰演 杜川
2010年《风雨同舟》饰演 王龙
2011年《开天辟地》饰演 汪精卫
于毅影视作品(18张)2011年《王的女人》饰演 秦二世胡亥
2011年《笑红颜》饰演 苏明利 并演唱插曲《寻花》
2011年《心术》饰演 谷超华 并演唱片尾曲《感动》
2011年《生死钟声》饰演 瞿言白
2012年《打狗棍》饰演 二丫头[1]2012年《爱情面前谁怕谁》饰演 黎海波
2013年《泪洒女人花》 饰演 高立伯
2013年《幸福在哪里》饰演 韩江川[2]话剧作品
2004年 《蝴蝶是自由的》饰演阿Don
2004年 《雪狼湖》饰演梁直、老狼仙
2005年 《狂雪》 饰演周百步
2006年 《跟我的前妻谈恋爱》饰演张琪
2006年 《I LOVE U》
2008年 《马路天使》饰演吹号手少平
2012年 《混蛋攻略》
2013年《爱情面前谁怕谁》饰演黎海波
